Реакции с нуклеофильными реагентами

24.6. Реакции с нуклеофильными реагентами

Реакции 2-, 6- и 8-галогенопуринов имеют очень важное значение. Галогенопурины можно получить из окси-, амино- или тиопуринов, а 8-изомеры также образуются при непосредственном галогенировании или через литиевые производные. Наиболее часто используются хлорпурины; бром- и иодпурины реагируют подобным же образом без каких-либо особых преимуществ; фториды более реакционноспособны.

Относительно лёгкое нуклеофильное замещение по механизму присоединения/элиминирования (разд. 2.3.1.) происходит по всем трём положениям при взаимодействии с широким кругом нуклеофилов, таких, как алкоксиды [41], сульфиды, амины, азид-, цианид- и малонат-анионы и родственные им карбанионы [42].

В 9-замещённых пуринах относительная реакционная способность различных положений изменяется в ряду 8 > 6 > 2, а в 9Н-пуринах эта последовательность несколько видоизменяется: 6 > 8 > 2; изменение реакционной способности положения 8 связано с образованием аниона в пятичленном цикле.

Наоборот, в кислой среде реакционная способность положения 8 к нуклеофильному замещению увеличивается: протонирование по пятичленному циклу облегчает процесс нуклеофильного присоединения [41]. Относительную реакционную способность положений 2 и 6 можно прекрасно проиллюстрировать на примере условий реакции, требуемых для замещения соответствующего хлорида гидразином относительно активным нуклеофилом [43]. В данном случае не наблюдается аналогии между относительной позиционной реакционной способностью галогенопуринов и галогенопиримидинов (4 > 2).

В 2,6-дихлорпурине реакционная способность положения 6 выше, чем в 6-хлорпурине, что обусловлено индуктивным эффектом второго атома галогена: так, дигалогенид реагирует с простыми аминами при комнатной температуре, тогда как для проведения такой реакции с моногалогенидом требуется нагревание, например, в изопропиловом спирте. Если в молекуле присутствует электронодонорный заместитель, например аминогруппа, это несколько дезактивирует атом галогена к замещению и, наоборот, кислородсодержащие пурины, по-видимому, благодаря их карбонильной таутомерной структуре легко вступают в реакции нуклеофильного замещения [44].

Образованием N-аниона при депротонировании пятичленного цикла можно объяснить тот факт, что при взаимодействии 8-хлорпурина с амидом натрия образуется аденин (6-аминопурин): невозможность атаки по положению 8 позволяет идти альтернативному присоединению по положению 6, что в конечном счёте и определяет строение основного продукта реакции [45].

Прямое превращение инозинов в 6-аминопроизводные без промежуточного образования галогенопуринов можно осуществить при нагревании со смесью пентаоксида фосфора и гидрохлорида амина [46].

Замещение атома йода можно проводить в более мягких условиях при катализе солями меди, хотя механизм участия в этом процессе соли металла не ясен [47].

В качестве других уходящих групп можно назвать сульфоксидную [48], трифлатную [49] и арил- или алкилтиогруппы [50]. Сульфоны проявляют высокую реакционную способность в некоторых реакциях нуклеофильного замещения, а также выступают в качестве активных промежуточных соединений в катализируемых сульфинатами реакциях замещения атома галогена [51].

Замещение атомов галогенов можно проводить в условиях катализа аминами, например триметиламином, пиридином [52], DABCO (1,4-диазабицикло[2.2.2]октан) [53]. Механизм катализа включает образование интермедиата — четвертичной аммониевой соли, которая обладает большей реакционной способностью в отношении нуклеофилов, чем исходный галогенид. Этот интермедиат, если нужно, может быть выделен. Триметиламин даёт наиболее реакционноспособные четвертичные соли, но использование DABCO более удобно. Относительная реакционная способность к нуклеофильному замещению по положению 6 при использовании различных аминов составляет триметиламин : DABCO : хлорин = 100:10:1 [54]. Таким образом можно получить, например, циано- [55] и фторзамещённые [56] производные.

Для малоактивных нуклеофилов — ариламинов — можно использовать фтор в качестве уходящей группы [57] или замещение атома брома в присутствии соединений палладия [58].

Аминогруппы превращаются в хорошо уходящие группы модификацией их в 1,3,4-триазол. Изомерные триазолы образуются при взаимодействии инозина с 1,2,4-триазолом в присутствии фосфорилхлорида и триэтиламина и также служат хорошими уходящими группами [59].

Нуклеофильное ацилирование можно осуществить при использовании ароматических альдегидов и азолиевой соли в качестве катализатора [60] (см. разд. 21.11.).

Глава 24

• 24. Пурины: реакции и методы синтеза
• 24.1. Нуклеиновые кислоты, нуклеозиды и нуклеотиды
• 24.2. Реакции с электрофильными реагентами
• 24.2.1. Присоединение по атому азота
• 24.2.1.1. Протонирование
• 24.2.1.2. Алкилирование по атому азота
• 24.2.1.3. Ацилирование по атому азота
• 24.2.1.4. Окисление по атому азота
• 24.2.2. Замещение по атому углерода
• 24.2.2.1. Галогенирование
• 24.2.2.2. Нитрование
• 24.2.2.3. Реакции сочетания с солями диазония
• 24.3. Реакции со свободными радикалами
• 24.4. Реакции с окислителями
• 24.5. Реакции с восстановителями
• 24.6. Реакции с нуклеофильными реагентами
• 24.7. Реакции с основаниями
• 24.7.1. Депротонирование N-водорода
• 24.7.2. Депротонирование С-водорода
• 24.8. Реакции N-металлированных пуринов
• 24.9. Реакции C-металлированных пуринов
• 24.9.1. Литийорганические производные
• 24.9.2. Реакции, катализируемые палладием
• 24.10. Окси- и аминопурины
• 24.10.1. Оксипурины
• 24.10.1.1. Алкилирование
• 24.10.1.2. Ацилирование
• 24.10.1.3. Замещение на атом хлора
• 24.10.1.4. Замещение на атом серы
• 24.10.2. Аминопурины
• 24.10.2.1. Алкилирование
• 24.10.2.2. Ацилирование
• 24.10.2.3. Диазотирование
• 24.10.3. Тиопурины
• 24.11. Алкилпурины
• 24.12. Пуринкарбоновые кислоты
• 24.13. Синтезы пуринов
• 24.13.1. Синтез кольца
• 24.13.1.1. Из 4,5-диаминопиримидинов
• 24.13.1.2. Из 5-аминоимидазол-4-карбоксамида или 5-аминоимидазол-4-карбонитрила
• 24.13.1.3. Реакцией циклоприсоединения
• 24.13.1.4. Синтезы «в одной колбе»
• 24.13.2. Примеры синтезов некоторых важных пуринов
• 24.13.2.1. Аристеромицин
• 24.13.2.2. Аденозин
• 24.12.2.3. Силденафил (Виагра)

Дополнительно:

• Предисловие
• Введение
• Используемые сокращения