Реакции гетероциклических соединений с нуклеофильными радикалами. Реакция Минисци

2.4.1. Реакции гетероциклических соединений с нуклеофильными радикалами. Реакция Минисци

Реакции нуклеофильных радикалов с гетероциклическими соединениями, содержащими иминный фрагмент, в присутствии кислот представляют собой наиболее важные и синтетически полезные процессы с участием гетероциклических соединений [47].

Пиридины, хинолины, диазины, имидазолы, бензотиазолы и пурины способны вступать в реакции со многими нуклеофильными радикалами с замещением атома водорода в α- и γ-положениях относительно атома азота. Присутствие кислоты в таких реакциях весьма существенно, поскольку протонирование сильно увеличивает реакционную способность субстратов по отношению к нуклеофильным радикалам и региоселективность такого взаимодействия. С нейтральными основаниями реакции идут очень трудно. Практическая значимость таких процессов связана с возможность прямого введения ацильных групп в гетероцикл, чем достигается эффект реакции Фриделя — Крафтса, обычно невозможной для таких субстратов (разд. 2.2.2.). Третичные радикалы более стабильны и более нуклеофильны и, следовательно, более активны в реакции Минисци, чем метил-радикалы. Большинство примеров реакции Минисци было проведено в водных средах или, по крайней мере, в средах с высоким содержанием воды, что облегчает выделение органических продуктов реакции.

Для генерирования необходимых радикалов было применено несколько методов, многие из них связаны с первоначальным образованием гидрокси- или метил-радикалов, которые затем отщепляют атом водорода или йода от подходящих субстратов. Ниже приведены оба примера генерирования радикалов [48]. Ароматизация промежуточно образующихся радикал-катионов обычно происходит при их взаимодействии с избытком окислителя, используемого для генерирования изначального радикала.

Кроме окислительных методов генерирования радикалов, приведённых выше, также возможно образование алкил-радикалов при восстановлении алкил-иодидов трис(триметилсилил)силаном в условиях, подходящих для проведения реакции Минисци [49]. Карбоновые кислоты (α-кетокислоты) могут служить источниками алкил-радикалов [50] (ацил-радикалов [51]) при их окислении пероксидами, катализируемом солями серебра. Радикалы могут быть также генерированы и в неводной среде из производных карбоновых кислот и 1-гидроксипиридин-2-тиона (метод Бартона) [52].

N,N-Диалкилформамиды можно превратить либо в алкил-, либо в ацил-радикалы в зависимости от условий [53]

Интересный и полезный в синтетическом плане процесс связан с первоначальным взаимодействием электрофильного радикала с алкеном: сам электрофильный радикал не взаимодействует с протонированным гетероциклическим соединением, однако после присоединения такого радикала к алкену образуется нуклеофильный радикал, который и присоединяется к гетероциклу [54].

В том случае, когда в субстрате имеется более чем одно положение, способное участвовать в реакции с радикалом, как, например, в случае пиридина, возникает проблема региоселективности замещения и возможности образования продуктов полизамещения, поскольку соединение, образующееся в результате первой реакции замещения, обычно более активно в таких реакциях, чем исходное соединение. Региоселективность процесса радикального замещения в значительной степени зависит от характера радикала и от природы используемого для проведения реакции растворителя, однако иногда контроль региоселективности таких процессов трудно осуществить [55].

Следует отметить, что радикальное замещение часто не сопровождается полной конверсией субстрата, но, поскольку продукт реакции замещения обычно легко отделить от исходного, сложностей с выделением целевого соединения обычно не возникает. Для того чтобы избежать вторичного замещения, обычно либо контролируют кислотность среды (в том случае, если продукт реакции — основание меньшей силы, чем исходное соединение), либо проводят реакцию в двухфазной системе, тогда более липофильный продукт реакции замещения переходит в органический слой и, тем самым, удаётся избежать повторного замещения.

Селективное монозамещение может быть осуществлено при использовании N⁺-метоксипроизводных гетероциклических соединений вместо проведения реакций в присутствии кислот. В этом случае ароматизация первоначально образующегося аддукта связана с потерей молекулы метанола, а образующийся при этом нейтральный пиридин гораздо менее склонен к радикальному замещению [56].

В некоторых случаях с нормальным процессом радикального замещения атома водорода может конкурировать ипсо-замещение нитро-, сульфонильной и ацильной групп [57].

Глава 2

• 2. Реакционная способность ароматических гетероциклических соединений
• 2.1. Реакции электрофильного присоединения к атому азота
• 2.2. Реакции электрофильного замещения при атому углерода
• 2.2.1. Механизм ароматического электрофильного замещения
• 2.2.2. Шестичленные гетероциклические соединения
• 2.2.3. Пятичленные гетероциклические соединения
• 2.3. Реакции нуклеофильного замещения при атоме углерода
• 2.3.1. Механизм реакции ароматического нуклеофильного замещения
• 2.3.2. Шестичленные гетероциклические соединения
• 2.3.3. Викариозное нуклеофильное замещение
• 2.4. Реакции радикального замещения при атоме углерода
• 2.4.1. Реакции гетероциклических соединений с нуклеофильными радикалами. Реакция Минисци
• 2.4.2. Реакции с электрофильными радикалами
• 2.5. Депротонирование атома азота
• 2.6. Металлоорганические производные
• 2.6.1. Литийорганические производные
• 2.6.1.1. Прямое литиирование (депротонирование при атоме углерода)
• 2.6.1.2. Обмен атома галогена
• 2.6.1.3. Литиирование пятичленных гетероциклических соединений
• 2.6.1.4. Литиирование шестичленных гетероциклических соединений
• 2.6.2. Магнийорганические производные
• 2.6.3. Бор-, кремний- и оловоорганические реагенты
• 2.6.3.1. Синтез
• 2.6.3.2. Реакции
• 2.6.4. Цинкорганические производные
• 2.6.5. Металлирование боковой цепи шестичленных гетероциклических соединений («латеральное металлирование»)
• 2.6.6. Металлирование боковой цепи пятичленных гетероциклических соединений
• 2.7. Реакции, катализируемые палладием
• 2.7.1. Основные процессы с участием палладийорганических соединений
• 2.7.1.1. Согласованные реакции
• 2.7.1.2. Ионные реакции
• 2.7.2. Реакции, катализируемые палладием, в химии гетероциклических соединений
• 2.7.2.1. Реакция Хека
• 2.7.2.2. Реакции сочетания
• 2.7.2.3. Реакции карбонилирования
• 2.7.2.4. Синтез бензоконденсированных гетероциклических соединений
• 2.8. Окисление и восстановление гетероциклических соединений
• 2.9. Биологические процессы в химии гетероциклических соединений

Дополнительно:

• Предисловие
• Введение
• Используемые сокращения