11.3.2. Замещение других уходящих групп
Все галогеносодержащие диазины, за исключением 5-галогенопиримидинов, легко реагируют с «мягкими» нуклеофильными агентами, такими, как амины, тиоляты и анионы производных малоновых кислот, с замещением атома галогена. Во всех случаях галогеносодержащие производные диазинов более реакционоспособны, чем 2-галогенопиридины; по своей реакционной способности эти соединения можно расположить в следующий ряд:
Ниже приведены примеры реакций нуклеофильного замещения атома галогена в производных диазинов [28]:
Нуклеофильное замещение атомов галогенов аммиаком [29] и аминами [30] проходит быстрее в присутствии кислот, чем в их отсутствие, поскольку протонированные диазины проявляют более высокую реакционную способность в таких процессах, чем нейтральные гетероциклы [31]. Атом галогена можно легко удалить в результате каталитического гидрогенолиза: так, например, при гидрировании 2,4-дихлорпиримидина, легко доступного из урацила, в присутствии палладиевого катализатора или при действии на него иодоводорода образуется незамещённый пиримидин [32].
Различия в реакционной способности атомов галогена в положения 2 и 4 пиримидина относительно невелики, и обсуждение селективности процесса нуклеофильного замещения в 2,4-дихлорпиримидине (важном в синтетическом плане соединения) весьма поучительны.
Реакция 2,4-дихлорпиримидина с метилатом натрия в метаноле проходит с высокой селективностью для атома в положении 4 [33], при этом взаимодействие с 2-(триметилсилил)этилатом лития также высоко региоселективно, но замещению подвергается атом хлора в положении 2 [34]. Первый результат соответствует порядку реакционной способности атомов галогена в реакциях нуклеофильного замещения [35] — атом галогена в положении 2 более реакционоспособен, чем в положении 4. Исключение, проявляющееся во втором примере, связано с сильной координацией лития и большей основностью атома азота N(1) в неполярном растворителе, что приводит к дополнительной активации положения 2 к нуклеофильной атаке и, вероятно, обеспечивает возможность реализации внутримолекулярного процесса. В присутствии кислот образуется смесь двух возможных метоксипроизводных приблизительно в равных количествах.
В этом случае протонирование атома N(1) повышает активность положения 2 к нуклеофильному замещению. Селективность других реакций нуклеофильного замещения зависит от природы нуклеофильного реагента и условий проведения процесса.
Такие реакции также чувствительны как к электронному, так и стерическому влиянию заместителей, присутствующих в гетероцикле, причём это влияние способно иногда приводить к полному обращению типичного порядка реакционной способности [36] также, как это наблюдается при использовании различных нуклеофильных агентов: например, замещение в 2,4-дихлорпиримидине под действием три-н-бутилстанниллития проходит по положению 2 [37]. Возможно также селективное восстановление [38].
При проведении реакций нуклеофильного замещения в пиримидинах и пуринах часто атом галогена сначала замещают третичным амином, так как образующаяся при этом соль обладает гораздо лучшей уходящей группой, чем атом галогена [39].
Производные пиримидинов, содержащие не только атом галогена, но и электронодонорные заместители, вступают в реакции нуклеофильного замещения значительно труднее. Один пример, демонстрирующий возможность преодоления таких сложностей, связан с применением O,N-диметилгидроксиламина, обладающего очень сильными нуклеофильными свойствами; последующий гидрогенолиз образующегося при этом продукта приводит к соответствующему амину [40].
Возможно также замещение метансульфонильной группы (в виде метансуль-финатной) во всех соответствующих производных диазинов [41]. Нуклеофильное замещение этой группы обычно проходит лучше, чем атома хлора, иногда даже настолько, что, например, реакция 3-метансульфонилпиридазина с метилат-ионом проходит в 90 раз быстрее, чем с 3-хлорпиридазином. Сульфинаты можно использованы в качестве катализаторов нуклеофильного замещения атома хлора; действие этого катализатора связано с промежуточным образованием соответствующего сульфона [42].
Известны примеры нуклеофильного замещения даже метоксигруппы [43]
Монозамещение в 2,6-дииодпиридазине проходит достаточно легко; применение к получаемому при этом продукту монозамещения различных катализируемых палладием процессов сочетания (см. разд. 11.5.2.) обеспечивает удобный подход к синтезу 2,6-дизамещенных пиридазинов [44].
Для производных пиридазина, содержащих заместитель в положении 3, возможно высоко региоселективное викариозное нуклеофильное замещение. Так, образование дицианометиленового илида происходит исключительно с участием положения N(1), поскольку подход к атому N(2) стерически затруднён. Образование такого илида приводит к специфической активации пространственно затруднённого положения C(4) [45].
Глава 11
- 11. Диазины, пиридазины, пиримидины и пиразины: реакции и методы синтеза
- 11.1. Реакции с электрофильными реагентами
- 11.1.1. Присоединение по атому азота
- 11.1.1.1. Протонирование
- 11.1.1.2. Алкилирование
- 11.1.1.3. Окисление
- 11.1.2. Замещение при атоме углерода
- 11.1.2.1. Галогенирование
- 11.2. Реакции с окислителями
- 11.3. Реакции с нуклеофильными реагентами
- 11.3.1. Замещение атома водорода
- 11.3.1.1. Алкилирование и арилирование
- 11.3.1.2. Аминирование
- 11.3.2. Замещение других уходящих групп
- 11.4. Реакции с основаниями
- 11.4.1. Депротонирование при атоме углерода
- 11.4.2. Металлирование
- 11.5. Реакции С-металлированных диазинов
- 11.5.1. Литийорганические производные
- 11.5.2. Реакции, катализируемые палладием
- 11.6. Реакции с восстановителями
- 11.7. Реакции со свободными радикалами
- 11.8. Электроциклические реакции
- 11.9. N-оксиды диазинов
- 11.10. Оксидиазины
- 11.10.1. Строение оксидиазинов
- 11.10.2. Реакции оксидиазинов
- 11.10.2.1. Реакции с электрофильными реагентами
- 11.10.2.2. Реакции с нуклеофильными реагентами
- 11.10.2.3. Реакции с основаниями
- 11.10.2.4. Замещение атома кислорода
- 11.10.2.5. Реакции, катализируемые переходными металлами
- 11.10.2.6. Электроциклические реакции
- 11.11. Аминодиазины
- 11.12. Алкилдиазины
- 11.13. Четвертичные азиниевые соли
- 11.14. Синтез диазинов
- 11.14.1.1. Из 1,4-дикарбонильных соединений и гидразина
- 11.14.1.2. Реакцией циклоприсоединения 1,2,4,5-тетразина к производным ацетилена
- 11.14.1.3. С использованием других реакций циклоприсоединения
- 11.14.1.3.1. С использованием галогеносодержащих гидразонов
- 11.14.1.3.2. С использованием S,S-диоксидов тиофена
- 11.14.1.3.3. С использованием галогенозамещённых циклопропенов
- 11.14.2. Синтез пиримидинового кольца
- 11.14.2.1. Из 1,3-дикарбонильных соединений и соединений, содержащих фрагмент N-C-N
- 11.14.2.2. Реакцией циклоприсоединения 1,3,5-диазинов к производными ацетилена
- 11.14.2.3. Из 3-этоксиакрилоилизоцианата и первичных аминов
- 11.14.3. Синтез пиразинового цикла
- 11.14.3.1. Самоконденсацией 2-аминокетонов
- 11.14.3.2. Из 1,2-дикарбонильных соединений и 1,2-диаминов
- 11.14.3.3. Синтез пиразинов через сульфиды
- 11.14.4. Примеры некоторых важных синтезов диазинов
- 11.14.4.1. 4-Амино-5-циано-2-метилпиримидин
- 11.14.4.2. 4,6-Диамино-5-тиоформамидо-2-метилпиримидин
- 11.14.4.3. Карбоциклический бромвинилдезоксиуридин
- 11.14.4.4. Коелентеразин
- 11.14.4.5. 2,5-Диметил-3-н-пропилпиразин
- 11.15. Птеридины
Дополнительно:
Электронные корреляции в молекулах В книге автора из Великобритании излагаются современные методы теоретической ...
Хлоропреновые каучуки и резины на их основе В книге рассматриваются строение, свойства и особенности переработки ...
Введение в электрофорез на бумаге и родственные методы В книге излагаются теоретические основы метода электрофореза на бумаге и способы ...
