Двухуглеродный фрагмент будущего гетероцикла можно ввести непосредственно в орто-положение к карбоксильной группе двумя способами: один связан с введением ацетонильнольной группы при сочетании эфиров орто-бромбензойной кислоты с бромидом π-(2-метоксиаллил)никеля [108], а второй — с таллированием бензойной кислоты по орто-положению и последующим сочетанием с алкенами в условиях катализа соединениями палладия [109]. Производные бензойной кислоты, содержащие алкинильный заместитель в орто-положении, способны циклизоваться в изокумарины под действием ацетата ртути, как показано ниже [110]:
Наиболее общий подход к синтезу изокумаринов включает реакцию сочетания ацетиленов с орто-иодбензойной кислотой или её метиловым эфиром [111]. В этом методе можно использовать как моно-, так и дизамещённые ацетилены, что позволяет существенно расширить круг получаемых производных изокумарина.
Родственный метод синтеза изокумаринов связан с реакцией сочетания эфиров орто-бромарилкарбоновых кислот с 1-три-н-бутилстаннил-2-этокси-этиленом и последующей катализируемой кислотой циклизацией продуктов сочетания. На приведённой ниже схеме показан пример такого синтеза изокумаринового цикла с использованием эфира пиридинкарбоновой кислоты [112]: