Пятичленные гетероциклические соединения

2.2.3. Пятичленные гетероциклические соединения

Реакции электрофильного ароматического замещения гораздо чаще используются в случае пятичленных электроноизбыточных ароматических соединений [12]. Такие соединения, как пиррол, тиофен и фуран, с чрезвычайной лёгкостью вступают в реакции электрофильного замещения, причём замещение проходит по любому положению цикла, однако предпочтительнее по положению, ближайшему к гетероатому, то есть по α-положениям. Такие реакции облегчаются электронодонорными свойствами гетероатома, поэтому пиррол более реакционноспособен, чем фуран, который в свою очередь более реакционноспособен, чем тиофен.

Количественное сравнение [13] реакционной способности этих гетероциклических соединений зависит от электрофильного реагента: например, соотношение скоростей трифторацетилирования пиррола, тиофена и фурана равно, 5×10⁷:1,5×10²:1 [14], формилирование фурана проходит в 12 раз быстрее, чем тиофена [15], а ацилирование — в 9,3 раза [16]. Парциальные факторы скоростей протонного обмена по положениям α и β 1-метилпиррола [17] равны соответственно 3,9×10¹⁰ и 2,0×10¹⁰, в случае фурана — 1,6×10⁸ и 3,2×10⁴, в случае тиофена — 3,9×10⁸ и 1,0×10⁵ [18]. Соотношение скорости замещения по α- и β-положениям тиофена существенно различаются (от 100:1 до 1000:1) в зависимости от электрофильного агента [19]. Относительная реакционная способность пятичленных гетероциклических соединений изменяется параллельно региоселективности α:β замещения в следующем порядке: фуран > тиофен > пиррол [20]. Прекрасной иллюстрацией такого соотношения могут служить реакции ацилирования субстратов, содержащих два связанных гетероциклических фрагмента [21].

Региоселективность электрофильной атаки пиррольного цикла может быть изменена введением в положение 1 объёмного заместителя, например 1-(трет-бутилдиметилилсилил)пиррол и 1-(три-изо-пропилсилил)пиррол атакуются электрофильными реагентами исключительно по β-положению [22]. Сильные электрофильные реагенты, такие, как триметилсилилтрифлат, также атакуют пиррол исключительно по β-положению [23].

Индолы лишь немногим менее активны в реакциях электрофильного замещения по сравнению с пирролами, и такие реакции проходят по β-положению гетероциклического фрагмента. Скорости ацетилирования в условиях реакции Вильсмейера (N,N-диметилацетамид — фосген) индола и пиррола соотносятся как 1:3 [24]. В противоположность пирролу, для индола наблюдается очень высокая региоселективность при реакциях электрофильного замещения; так, при ацетилировании в условиях реакции Вильсмейера соотношение скоростей атаки по β- и α-положениям равно 2600:1. Индол вступает в реакции с электрофилами по β-положению в 5×10¹³ раз быстрее, чем бензол [25]. Иллюстрацией различия в реакционной способности индола и фурана может служить приведённая ниже [26] реакция формилирования.

Реакционная способность индола аналогична реакционной способности фенола: как и фенол, индол (и пиррол) вступает в реакции со слабыми электрофилами типа катиона фенилдиазония. В зависимости от pH среды индол способен вступать в такие реакции в виде соответствующего аниона, образующегося в результате N-депротонирования (разд. 2.5.) и присутствующего в небольшой равновесной концентрации. Очевидно, что реакция индолил-аниона с катионом фенилдиазония — ещё более быстрый процесс, который проходит в 10⁸ раз быстрее, чем с нейтральной молекулой [27].

Реакция Манниха (электрофил CH₂ = N+Me₂) 5- и 6-гидроксииндолов идёт по положению, соседнему с гидроксильной группой, а не по β-положению индола [28]. Сравнение реакционной способности фурана и бензо[b]фурана, с одной стороны, и тиофена и бензо[b]тиофена, с другой, в реакциях электрофильного замещения показывает, что бициклические системы менее активны в таких превращениях, чем моноциклические, хотя степень различия существенно зависит от природы электрофила [29].

Для 1,2- и 1,3-азолов характерны свойства как пятичленных электроноизбыточных гетероциклических соединений, так и гетероциклических соединений, содержащих иминный атом азота. Присутствие иминного фрагмента в азолах понижает их активность в реакциях электрофильного замещения по атому углерода как в результате индуктивного, так и мезомерного влияния. Кроме того, присутствие основного атома азота способствует образованию солей азолов в кислых средах. Например, в зависимости от кислотности среды нитрование пиразола может проходить либо через предварительное образование пиразолиевого катиона [30], либо с участием свободного основания [31].

Изучение протонного обмена, катализируемого кислотой, обнаружило следующий порядок реакционной способности: пиразол > изоксазол > изотиазол. Среди пятичленных гетероциклических соединений с одним гетероатомом порядок активности в реакциях протонного обмена следующий: пиррол > фуран > тиофен, причём каждое из этих соединений более активно в таких превращениях, чем гетероциклические соединения, содержащие иминный атом азота. При этом азолы более активны в реакциях протонного обмена, чем бензол, парциальные факторы скоростей для реакций по положению 4 пиразола, изоксазола и изотиазола равны 6,3×10⁹, 2,0×10⁴ и 4,0×10³ соответственно. Нитрование тиофена проходит в 3×10⁵ раз быстрее, чем нитрование 4-метилтиазола [32]. Относительная активность тиофенового и тиазольного циклов в реакциях нитрования иллюстрируется приведённой ниже реакцией [33]:

Глава 2

• 2. Реакционная способность ароматических гетероциклических соединений
• 2.1. Реакции электрофильного присоединения к атому азота
• 2.2. Реакции электрофильного замещения при атому углерода
• 2.2.1. Механизм ароматического электрофильного замещения
• 2.2.2. Шестичленные гетероциклические соединения
• 2.2.3. Пятичленные гетероциклические соединения
• 2.3. Реакции нуклеофильного замещения при атоме углерода
• 2.3.1. Механизм реакции ароматического нуклеофильного замещения
• 2.3.2. Шестичленные гетероциклические соединения
• 2.3.3. Викариозное нуклеофильное замещение
• 2.4. Реакции радикального замещения при атоме углерода
• 2.4.1. Реакции гетероциклических соединений с нуклеофильными радикалами. Реакция Минисци
• 2.4.2. Реакции с электрофильными радикалами
• 2.5. Депротонирование атома азота
• 2.6. Металлоорганические производные
• 2.6.1. Литийорганические производные
• 2.6.1.1. Прямое литиирование (депротонирование при атоме углерода)
• 2.6.1.2. Обмен атома галогена
• 2.6.1.3. Литиирование пятичленных гетероциклических соединений
• 2.6.1.4. Литиирование шестичленных гетероциклических соединений
• 2.6.2. Магнийорганические производные
• 2.6.3. Бор-, кремний- и оловоорганические реагенты
• 2.6.3.1. Синтез
• 2.6.3.2. Реакции
• 2.6.4. Цинкорганические производные
• 2.6.5. Металлирование боковой цепи шестичленных гетероциклических соединений («латеральное металлирование»)
• 2.6.6. Металлирование боковой цепи пятичленных гетероциклических соединений
• 2.7. Реакции, катализируемые палладием
• 2.7.1. Основные процессы с участием палладийорганических соединений
• 2.7.1.1. Согласованные реакции
• 2.7.1.2. Ионные реакции
• 2.7.2. Реакции, катализируемые палладием, в химии гетероциклических соединений
• 2.7.2.1. Реакция Хека
• 2.7.2.2. Реакции сочетания
• 2.7.2.3. Реакции карбонилирования
• 2.7.2.4. Синтез бензоконденсированных гетероциклических соединений
• 2.8. Окисление и восстановление гетероциклических соединений
• 2.9. Биологические процессы в химии гетероциклических соединений

Дополнительно:

• Предисловие
• Введение
• Используемые сокращения