Реакции нуклеофильных реагентов с 2-пироном могут проходить как с участием карбонильной группы, так и по положениям 4 и 6. Так, цианид-анион [38], аммиак и амины атакуют 2-пирон по положению 6, а присоединение реактивов Гриньяра идёт по карбонильному атому углерода.
Присоединение реактивов Гриньяра к 4-пиронам также проходит по карбонильной группе, последующая дегидратация первоначально образующегося третичного спирта под действием минеральной кислоты обеспечивает удобный синтетический подход к 4-монозамещенным пирилиевым солям [39]. В более жёстких условиях реакции 2- и 4-пиронов с металлоорганическими реагентами приводят к образованию соответственно 2,2-дизамещенных 2Н-пиранов и 4,4-дизамещенных 4Н-пиранов в результате присоединения двух молекул металлоорганического соединения [40]. Присоединение гидрид-иона к 4,6-диметил-2-пирону при реакции с алюмогидридом лития, в противоположность описанным выше примерам, проходит по положению C(6) [41].
Взаимодействие аммиака, первичных алифатических и ароматических аминов с 4-пиронами сопровождается образованием 4-пиридонов [42]. Такое превращение включает атаку нуклеофилом по α-положению, влекущую за собой раскрытие цикла и замыкание нового. В некоторых случаях были выделены ациклические продукты реакции, образующиеся в результате присоединения двух молекул амина, хотя вовсе не обязательно, что такие структуры служат интермедиатами при образовании пиридонов [43]. Такое же превращение может быть осуществлено в две стадии: на первой стадии проводят гидролитическое раскрытие цикла с использованием гидроксида бария (см. приведённую выше схему) и затем в результате реакции полученной бариевой соли с хлоридом аммония образуется 4-пиридон [44].
Реакции 4-пиронов с гидразинами и гидроксиламином могут сопровождаются образованием продуктов рециклизации, то есть замыкание нового цикла происходит с участием второго нуклеофильного гетероатома. Такие превращения приводят к пиразолам и изоксазолам соответственно. Однако в простейшем случае взаимодействие 4-пирона с гидроксиламином приводит либо к 1-гидрокси-4-пиридону, либо к N-оксиду 4-гидроксиаминопиридина [45]. В этом случае также может быть использовано первоначальное гидролитическое раскрытие пиронового цикла под действием гидроксида бария [44].